Padre Pio voulait créer une structure pour accueillir et guérir les malades.
Il aménagea un petit hôpital dans l'ancien couvent des clarisses au centre de San Giovanni Rotondo, qui comportait 2 couloirs, 20 lits et une salle d'opérations équipée.
On le nomma "Hôpital de Saint François" et il fut inauguré en janvier 1925.
Il ne fut en service que quelques temps car les médecins étaient bénévoles.
Après cet échec, Padre Pio songeait à un hôpital beaucoup plus grand, qui fonctionnerait grâce à des bases économiques solides.
La donation de la comtesse Bajocchi (miraculée par Padre Pio en 1929) fut une aide précieuse.
La comtesse mit à sa disposition les bénéfices qu'elle tirait d'une série de brevets pour des inventions qui devaient révolutionner le système ferroviaire dans le monde entier.
Padre Pio put être membre de la société constituée à cet effet, il se fit représenter par Emanuele Brunatto.
Il fut chargé de faire connaître les brevets à l'étranger au vu des bons résultats des premières expériences effectuées en Italie.
Il fonde une société française à Paris, consœur de la société italienne.
Il séjourne à Berlin et à Bruxelles pour placer les actions.
En 1932, il revient en Italie après avoir réglé des conflits avec des actionnaires qui l'accusaient d'escroquerie et après avoir renforcé la représentation parisienne de la société.
En 1935, il tente une affaire colossale avec l'Union Soviétique.
Padre Pio lui donnait ses instructions par écrit, ou de vive voix par l'intermédiaire d'amis dévoués.
Quand il eut l'interdiction du Saint Office d'avoir des contacts avec les personnes étrangères au couvent, Emanuele Brunatto continua seul.
Padre Pio réapparaît en 1937 comme l'atteste une lettre à Emanuele Brunatto dans laquelle il lui fait part de son estime et l'encourage à négocier un des brevets avec les États-Unis.
Le moment de recueillir les bénéfices arriva. C'est dans ce but que Padre Pio fit appel, fin 1939, à 3 de ses amis installés à San Giovanni Rotondo : un médecin, un pharmacien de Zara, un vétérinaire.
Ils se réunirent le 9 janvier 1940 afin de constituer un comité pour la fondation d'une clinique selon la volonté de Padre Pio.
Padre Pio déclara qu'il voulait appeler son œuvre "Casa Sollievo della Sofferenza ", Maison du soulagement de la souffrance.
La période de la seconde guerre mondiale bloqua toutes les opérations.
La construction put commencer en 1946 après que Padre Pio eut choisi le meilleur projet d'un architecte du nom d'Angiolino Lupi.
En réalité, Angelino Lupi n'était pas architecte ni même géomètre mais il fut capable d'organiser un chantier qui tenait du prodige.
Il ressortit indemne d'une dénonciation pour exercice illégal de la profession.
Padre Pio n'acceptait que les dons des fidèles.
Le papa de Padre Pio, Grazzio Forgione meurt le 7 octobre 1947.
L'inauguration de la grande clinique eut lieu le 5 mai 1956. Elle fut bénie par le cardinal Giacomo Lercaro, archevêque de Bologne.
La Casa Sollievo della Sofferenza fut agrandie après la mort de Padre Pio. Elle deviendra un des plus grands hôpitaux d'Italie.